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O ataque silencioso da Clamídia


Publicado na Edição nº 45 - Fevereiro de 2006 na Seção Matérias da Revista Scientific American Brasil na internet:

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O ataque silencioso da Clamídia
Por David M. Ojcius, Toni Darville e Patrik M. Bavoil

Sorrateira e persistente, ela é uma das mais agressivas doenças sexualmente transmissíveis. Principal causa evitável de cegueira, também está associada a doenças do coração. Para desenvolver vacinas e tratamentos contra a bactéria, os pesquisadores tentam decifrar suas estratégias de sobrevivência e disseminação no organismo.

Boa parte da população ocidental sabe que a clamídia é uma das doenças sexualmente transmissíveis (DST) mais comuns. A palavra que a designa, porém, é um termo mais amplo, e se refere a um gênero de bactérias causadoras de uma série de doenças graves. Um africano, se questionado sobre a clamídia, provavelmente dirá que moscas transmitem essa infecção a crianças, causando conjuntivite. Essa doença - provocada por uma linhagem de Chlamydia trachomatis (a mesma espécie que causa as DSTs) - pode levar ao tracoma e posteriormente à cegueira.

Nos países industrializados, uma espécie transmitida pelo ar, C. pneumoniae, causa resfriado, bronquite e cerca de 10% dos casos de pneumonia adquirida fora do ambiente hospitalar. Os pesquisadores têm tentado associar a C. pneumoniae à aterosclerose, estreitamento dos vasos sangüíneos que leva a ataques cardíacos e derrames cerebrais.

Como as clamídias são bactérias, antibióticos são capazes de impedir o desenvolvimento das infecções produzidas por elas. Infelizmente, porém, as doenças causadas por elas muitas vezes não são detectadas e não são tratadas. As infecções genitais, por exemplo, raramente produzem sintomas logo no início. Nos países em desenvolvimento, onde o tracoma é preocupante, as pessoas freqüentemente não têm acesso a tratamento nem higiene adequados. Muitas das cerca de 600 milhões de pessoas infectadas com uma ou mais linhagens de Chlamydia não recebem os cuidados médicos necessários antes de as conseqüências se tornarem irreversíveis.



É inviável esperar que os médicos consigam identificar todos os indivíduos que apresentam algum tipo de DST ou que uma melhora nas condições de higiene elimine as bactérias causadoras do tracoma nos países pobres. Por essas razões, a maior esperança para impedir a disseminação dessas doenças ainda é o desenvolvimento de uma vacina eficaz ou tratamentos preventivos. Para que possam descobrir os agentes capazes de bloquear as infecções antes que estas se iniciem, os cientistas precisam saber mais sobre como a clamídia se replica, como provoca a doença e como funciona em nível molecular. Esse tipo de informação, até o momento, tem sido difícil de obter. Esses micróbios são muito "espertos". Além de usar estratégias variadas para escapar do sistema imunológico do hospedeiro, também são notoriamente difíceis de estudar em laboratório. Nos últimos cinco anos, porém, novas pesquisas - incluindo o seqüenciamento dos genomas de diversas linhagens de clamídia - têm ajudado os cientistas a lidar com esses empecilhos.

Ferida Invisível
O principal obstáculo para a produção de uma vacina é a maneira sorrateira com que a clamídia danifica o organismo. Os micróbios que causam o tétano ou a cólera, por exemplo, inundam os nossos tecidos com toxinas que ferem ou destroem células vulneráveis. As clamídias, em contraste, não danificam os tecidos de maneira direta. Elas provocam uma resposta imunológica arrebatadora que tenta controlar a infecção pela inflamação durante todo o tempo em que as bactérias estão presentes no organismo - mesmo que em níveis muito baixos. Ironicamente, é essa maneira de combater a infecção, na verdade, que causa danos de longo prazo. As vacinas previnem a doença, instruindo o sistema imunológico a reagir com força aos agentes específicos causadores de doenças, mas, neste caso, o componente inflamatório de tal resposta pode causar mais danos do que benefícios.

Seja no trato genital, nas pálpebras ou em qualquer outro lugar do corpo, a inflamação começa quando certas células do sistema imunológico expelem citocinas - proteínas sinalizadoras que atraem outras células de defesa para o local da infecção. As células de defesa e as citocinas tentam isolar a área para prevenir a difusão das bactérias. Na pele, esse processo leva àquelas conhecidas manifestações externas de inflamação: vermelhidão, inchaço e ardor. Ao mesmo tempo, citocinas inflamatórias ajudam a desencadear a reação de reparação dos tecidos, chamada fibrose, que pode levar à formação de cicatrizes.

No trato genital, a inflamação no início, não é óbvia. Dos 3,5 milhões de americanos infectados com a clamídia transmitida sexualmente, 85% a 90% não têm sintoma algum. Os homens podem sentir uma pequena dor no pênis durante a micção; as mulheres podem não sentir nada enquanto as bactérias migram em direção às trompas de falópio. Assim, podem transmitir os micróbios inadvertidamente para outras pessoas. De fato, uma mulher pode não estar ciente da sua infecção até a hora em que tentar engravidar e constatar que ficou infértil. Em outros casos, a inflamação persistente e a cicatrização das trompas de falópio causam uma dor pélvica crônica ou um aumento das chances de uma gravidez ectópica (instalação e desenvolvimento do óvulo fecundado fora da cavidade uterina, o que muitas vezes leva à morte).

As inflamações nas pálpebras são muito mais evidentes. Elas afligem cerca de 150 milhões de pessoas nos países em desenvolvimento com clima quente, onde o tratamento pode ser escasso. Além disso, moscas e mosquitos podem transmitir bactérias facilmente entre as pessoas que lavam pouco as mãos e o rosto. (O tracoma não ocorre nos EUA e nem na Europa Ocidental, onde os sistemas de saúde pública são mais avançados.) Quando infecções crônicas causam escoriações na parte interna da pálpebra superior durante muitos anos, esta pode começar a se dobrar para baixo, fazendo os cílios apontarem para dentro, danificando a córnea. Se não forem constatados, os danos na córnea podem causar cegueira algumas décadas após a infecção inicial.

Como a inflamação responde pela maioria dos efeitos maléficos da clamídia, cientistas que se empenham em desenvolver uma vacina precisam encontrar uma maneira de controlar as bactérias sem induzir uma reação inflamatória violenta. Em um tratamento ideal, qualquer intervenção deveria ajustar com precisão a reação inflamatória, apenas para auxiliar as outras defesas do corpo a eliminar as bactérias.

Muitas pesquisas sobre clamídia e outros patógenos se concentram em fatores que desencadeiam a secreção das citocinas inflamatórias ou que enfraquecem a reação inflamatória após a infecção ser removida. Nos últimos anos, foram descobertas pequenas moléculas que normalmente estimulam ou inibem essas reações. O próximo passo será desenvolver componentes capazes de regular a atividade. Esses agentes podem suspender a inflamação artificialmente depois que um determinado antibiótico for administrado para controlar as bactérias.



A Passos Lentos
Além de induzir inflamação, clamídias têm outras propriedades que impedem o desenvolvimento de uma vacina mais eficaz. Por exemplo, quando alguém contrai caxumba ou sarampo - ou, é vacinado contra essas doenças - fica imune pelo resto da vida. Isto não acontece com a clamídia. O corpo passa por um momento difícil, eliminando as bactérias por completo, e a imunidade natural após uma contenda com os micróbios dura somente mais seis meses. Conseqüentemente, uma infecção que parece ter desaparecido pode surgir novamente após meses ou anos, quando não resta quase nenhuma imunidade. Se a reação natural do organismo contra a infecção não puder conferir proteção a longo prazo, é provável que uma vacina que simplesmente imite essa reação falhe do mesmo jeito. Para ser bem sucedida, uma vacina teria de induzir defesas mais poderosas do que aquelas que ocorrem de forma natural, e sem desencadear inflamação excessiva.

Uma maneira de fazer com que vacinas ou reações imunológicas naturais contra futuras colonizações por determinados microrganismos protejam o corpo é induzir o organismo a produzir os chamados linfócitos B de memória, direcionados contra invasores específicos. Essas células imunológicas patrulham o organismo durante toda a vida, preparadas para produzir moléculas de anticorpos que podem se ligar a qualquer novo micróbio e marcá-lo para ser destruído antes que invada células sadias. O sistema de anticorpos funciona bem contra diversos patógenos - especialmente contra as muitas bactérias que vivem fora das células hospedeiras. Em teoria, os anticorpos poderiam atacar os micróbios antes de eles entrarem nas células. O sistema do linfócito B, porém, não é muito eficaz quando se trata das clamídias, que vivem dentro das células, onde anticorpos circulantes não podem alcançá-las.

Para evitar que essas bactérias fiquem latentes no interior das células para depois proliferar de novo, uma vacina precisaria inflar o exército celular do sistema imunológico, além de provocar um ataque de anticorpos. Esse exército, muito importante para a erradicação dos vírus (que também vivem no interior das células), conta com as células T assassinas e as células T auxiliadoras, bem como com os macrófagos que fagocitam restos de células mortas. Infelizmente, mesmo esse trio de células do sistema imunológico não consegue eliminar totalmente as clamídias, permitindo com freqüência que as células infectadas sobrevivam e se tornem verdadeiras fábricas de produção de bactérias.

O desenvolvimento de uma vacina capaz de provocar reação celular melhor do que aquela incitada naturalmente pelas defesas do organismo é uma tarefa difícil. A maioria das vacinas existentes induz uma reação do anticorpo direcionada a um antígeno específico, mas ativar a imunidade celular de maneira segura continua sendo um desafio contra muitas doenças infecciosas. A tarefa é particularmente difícil no caso das clamídias, pelo fato de terem maneiras especiais de se proteger do ataque da tropa celular do sistema imunológico.

Sabotadores Ocultos
Assim como outros patógenos bacterianos, as clamídias induzem as células epiteliais - nesse caso, aquelas que revestem os tratos genitais, pálpebras ou pulmões - a absorvê-las, confinando-as no interior de um vacúolo, uma bolha de membrana. As células saudáveis normalmente tentam destruir o vacúolo que abriga o patógeno ao fundi-lo com lisossomos, organelas celulares transportadoras de enzimas capazes de picotar proteínas, lipídios e DNA. Todas as células possuem na superfície proteínas chamadas de complexo principal de histocompatibilidade (MHC).

Elas se ligam a partes digeridas do patógeno e as exibem para fora. As células T assassinas e as T auxiliadoras, linfócitos que patrulham todo o organismo, agarram-se às moléculas do MHC que apresentam pedaços das proteínas estranhas. Se os linfócitos recebem indicações de que há alguma coisa errada, elas deduzem que as células estão infectadas e então organizam um ataque contra as proteínas estranhas.

As clamídias, porém, de alguma maneira conseguem impedir que os vacúolos que as abrigam fundam-se a lisossomos para digeri-las. Assim as bactérias proliferam livremente enquanto estão separadas fisicamente do resto da célula infectada. Se os lisossomos não podem carregar os pedaços das bactérias digeridas para que estes sejam exibidos na superfície das células infectadas, as células T que patrulham permanentemente o organismo não poderão reconhecer células que abrigam invasores. Compreender como as bactérias proliferam e como evitam os lisossomos pode auxiliar na procura por novas maneiras de prevenir ou controlar a infecção. Recentes pesquisas, incluindo o seqüenciamento de genomas de clamídias auxiliam nesse sentido.

Um grupo de pesquisadores da Universidade de Maryland, incluindo Ru-ching Hsia e um de nós (Bavoil), descobriu uma importante semelhança entre os genes das clamídias e os de grandes bactérias, como a Salmonella typhimurium, conhecida causadora de intoxicação alimentar. Os cientistas em geral concordam que as clamídias têm tudo que necessitam para formar uma projeção em forma de agulha chamada sistema de secreção do tipo III. Esse aparato, que expande a membrana do vacúolo fagocitário, funciona como um tubo condutor entre a bactéria e o citoplasma da célula hospedeira.

Essa conexão permite que as clamídias transfiram proteínas para o citoplasma da célula hospedeira, o que pode ajudá-las a resistir à interação com os lisossomos. Além disso, pesquisadores observaram que os vacúolos com clamídias atraem para si lipídios derivados de certos compartimentos da célula hospedeira, incluindo o Complexo de Golgi.

Normalmente, a membrana de um vacúolo carrega moléculas produzidas pelo patógeno que está dentro. Uma membrana com bactérias pareceria um corpo estranho à célula hospedeira, contra o qual ela prontamente recrutaria lisossomos. Mas os lipídeos que as clamídias usam para reconstruir a membrana de seu vacúolo vêm do próprio hospedeiro: os vacúolos ficam, portanto, indistinguíveis das organelas das células e invisíveis aos lisossomos.

Se os cientistas identificarem as proteínas que a bactéria expele para camuflar os vacúolos, talvez seja possível desenvolver dois tipos de tratamento para prevenir a infecção. Uma droga poderia interferir na atividade da proteína de modo a forçar o vacúolo a se fundir com os lisossomos. Outra poderia incapacitar os mecanismos que a clamídia usa para sequestrar os lipídios da célula hospedeira. Em teoria, essas drogas poderiam ser incorporadas a um microbicida tópico que impediria clamídias de se reproduzirem sexualmente. Algumas das proteínas mencionadas acima - e quaisquer outras exclusivas de bactérias - também podem ser ingredientes úteis para vacinas. Os genomas das clamídias devem ajudar a identificar boas candidatas.

Tendências Suicidas
Recentes descobertas sobre o papel dos linfócitos T podem abrir novas portas para o tratamento da clamídia. Elas em geral destróem células ao induzi-las à apoptose, ou suicídio celular. As células imunológicas - incluindo os linfócitos T e os macrófagos - estimulam a produção de citocinas que auxiliam na destruição das bactérias e causam reação inflamatória que interrompe sua propagação. Uma citocina conhecida por ter dupla finalidade é a TNF-alfa. Experimentos mostraram, entretanto, que algumas células infectadas sobrevivem apesar do tratamento com essa molécula e com outras citocinas indutoras de apoptose, levando a infecções persistentes. O problema é que o corpo não desiste facilmente. As citocinas continuam a provocar inflamação num empenho para conter a infecção, mesmo se não puderem eliminá-la por completo.

Mas mesmo as células infectadas de maneira persistente não podem viver para sempre. De fato, parece que as clamídias desenvolveram maneiras de provocar a morte de uma célula hospedeira para assegurar sua própria longevidade. A célula hospedeira deve se desmanchar antes que a bactéria possa infectar outras células. Pesquisadores do Instituto Pasteur de Paris descobriram que as clamídias podem matar e se livrar das células infectadas de modo que minimize a capacidade do sistema imunológico de perceber algum perigo, permitindo assim que a infecção se propague sem ser detectada.

Para explorar esse estágio final do ciclo de vida bacteriano serão necessárias mais pesquisas sobre as proteínas envolvidas na indução da apoptose e na proteção das células infectadas contra os sinais suicidas. A segunda alternativa parece ser mais viável. Se fizermos com que as células infectadas fiquem mais sensíveis à apoptose, talvez seja possível eliminar as bactérias que permanecem latentes no organismo e reduzir as conseqüências da infecção crônica.

Múltiplas Vias de Ataque
Criar a vacina ideal para a clamídia não será simples. Esse imunizante precisará ativar tanto anticorpos quanto células do sistema imunológico de maneira muito eficaz, além de limitar a inflamação. Um desafio a mais será assegurar que os linfócitos de memória permaneçam suspensos no trato genital para combater a infecção sempre que esta começar a ressurgir. O trato genital não contém o tipo de tecido que produz células de memória; tais células tendem a abandonar a área, deixando a pessoa vulnerável de novo.

É bom lembrar que as mulheres sofrem os efeitos permanentes da infecção genital. Uma meta exeqüível para uma vacina poderá ser a de proteger a mulher da doença, em vez de evitar a infecção em si. O imunizante teria então de gerar apenas anticorpos o suficiente para reduzir, em vez de eliminar, a quantidade de bactérias que os homens vacinados carregam.

Assim, se uma mulher fosse exposta à infecção por meio de relações sexuais, as células de memória induzidas por sua imunização migrariam até o trato genital na quantidade certa para exterminar um número relativamente pequeno de organismos, antes que estes pudessem migrar para as trompas.

Até que se desenvolva tal vacina, os contraceptivos que incluem drogas anticlamidianas poderiam compensar tal falta. Esses agentes podem tomar tanto a forma dos componentes que bloqueiam as proteínas que as clamídias usam para se ligar às células do trato genital quanto atacar as proteínas que os micróbios expelem para promover a sobrevivência intracelular. Para a infecção dos olhos, a única vacina útil seria uma que prevenisse completamente a contaminação.

Enquanto esperamos por estratégias preventivas contra a clamídia, vale lembrar que os tratamentos com os antibióticos atuais são eficientes, e a bactéria não adquire resistência a essas drogas tão rapidamente quanto outros patógenos. Os antibió-ticos, porém, não curam danos causados pela inflamação. É sempre recomendável que as autoridades de saúde pública ofereçam exames periódicos a jovens sexualmente ativos, além de se empenhar no desenvolvimento de vacinas.


Para conhecer mais

Chamydiae pneumoniae - an infectious risk factor for atherosclerosis? Lee Ann Campbell e Cho-cho Kuo, em Nature Reviews Microbiology, vol. 2, no1, págs. 23-32, janeiro de 2004.

Chlamydia and apoptosis: life and death decisions of an intracellular pathogen. Gerald I. Byrne e David M. Ojcius, em Nature Reviews Microbiology, vol. 2, no 10, págs. 802-808, outubro de 2004.

Informações básicas sobre infecção, genomas, biologia básica e imunologia de clamídia podem ser encontradas no endereço eletrônico www.chlamydiae.com (em inglês)."

2 comentários:

  1. sem comentarios nao resta mas nem uma duvida parabens pelo artigo salva de palmas a voces.
    jeansousa_46@hotmail.com

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  2. Parabéns pela forma clara e objetiva...É sempre bom poder contar com profissionais empenhados com o bem estar do próximo.

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